舞台は死後の世界 運命に立ち向かう少年少女たちの物語 なんらかの理由で最後を遂げた少年・音無は、死後の世界の学校で、ゆりと名乗る少女と出会う。彼女は神に反逆する「死んだ世界戦線」のリーダーで、天使と日夜激戦を繰り広げていた。そして、立ちはだかるは神の使い・天使。それは、可憐なひとりの少女だった。生前の記憶が無く、この死後の世界で何が起きているのかも分からず戸惑う音無。彼は、ゆりたちと共に戦う道を選ぶことにしたのだが…。
ある日突然、月が爆発して7割方蒸発した。その犯人と称し、しかも来年三月には地球をも爆破するという超生物がやってきたのは、何故か中学校の教室。なんとここで教師をするというのだ。人知を超えた能力を持ち、軍隊でも殺せないその怪物の暗殺を、各国首脳はやむをえず、そのクラス、椚ヶ丘中学校3年E組の生徒に委ねることになる。なんと成功報酬は百億円。落ちこぼれクラス、「エンドのE組」の生徒たちは、卒業までにこの暗殺対象の教師、「殺せんせー」を殺せるのか・・・!?
ある日突然、月が爆発して七割方蒸発した。その犯人と称し、しかも来年3月には地球をも爆破するという超生物がやってきたのは、何故か中学校の教室。なんとここで教師をするというのだ。人知を超えた能力を持ち、軍隊でも殺せないその怪物の暗殺を、各国首脳はやむをえずそのクラス・・・椚ヶ丘中学校3年E組の生徒に委ねる事になる。突如現れたとても奇妙な担任教師によって1学期の授業は始まった。落ちこぼれクラス「エンドのE組」と呼ばれた生徒たちは、暗殺教室というかつて経験したことのない特別授業や様々な試練を通じて、新たな仲間と絆、そして少しずつ自分たちに自信を持っていく。そして、1学期が終了し迎えた夏休みもいよいよ最後の日を迎えた。新たに始まる2学期、3−E組の生徒たちは、期限の卒業までに、担任教師である「殺せんせー」暗殺ミッションを成功させることができるのか・・・!?